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81e Atlas der Hämatologie und Untersuchung von Ausstrichen des peripheren Blutes
Die mikroskopische Beurteilung des peripheren Blutausstriches ist eine täglich vielfach durchgeführte Standarduntersuchung der Inneren Medizin und bildet das diagnostische Fundament jedes Hämatologen. Trotz massiven technologischen Fortschritts und Automatisierung zahlreicher labormedizinischer Prozesse ist die Interpretation des Blutausstriches durch einen erfahrenen Mediziner unersetzlich. Nahezu keine weitere eigenständige internistische Diagnostik kann in vergleichbarer Zeit mit geringstem Aufwand und minimaler Invasivität zu einer sicheren Diagnose und Ableitung einer Behandlungsindikation führen.
Dieses Kapitel vermittelt eine mögliche und sinnvolle Herangehensweise an die grundlegende Beurteilung eines Ausstrichpräparates des peripheren Blutes und zeigt anschließend in Atlasform eine Auswahl von Präparaten des peripheren Blutes, Knochenmarks und des Lymphknotens. In einem Standardwerk der Inneren Medizin kann selbstverständlich nicht das gesamte Spektrum interdisziplinärer zytologischer und histologischer Diagnostik abgebildet werden, daher liegt ein Fokus auf häufigen, klinisch relevanten Befunden.
Für die deutsche Ausgabe Leo Alexander Hansmann, Anju Singh und Anne Flörcken
Im nachfolgenden Abschnitt werden einige der relevanten Befunde des peripheren Blutes, von vergrößerten Lymphknoten und vom Knochenmark dargestellt. Ziel eines Lehrbuches der Inneren Medizin kann sicherlich nicht die Vermittlung der systematischen histologischen Untersuchung des Knochenmarks und des Lymphknotens sein, dennoch sollte jeder Internist wissen, wie ein Ausstrich des peripheren Blutes untersucht werden sollte.
Die Beurteilung des peripheren Blutes ist eine der informationsreichsten Untersuchungen, die von einem Arzt durchgeführt werden. Fortschritte der automatisierten Technologie haben jedoch den Eindruck erweckt, dass die Untersuchung des peripheren Blutausstriches durch den Arzt unwichtig wäre. Die Technologie ist jedoch kein befriedigender Ersatz der Beurteilung eines Blutausstriches durch einen erfahrenen Mediziner, der in Kenntnis der Anamnese des Patienten und seiner Familie, seiner Sozialanamnese und der klinischen Befunde ist. Deshalb ist es hilfreich, das Labor um einen Ausstrich des peripheren Blutes mit panoptischer Färbung nach Pappenheim zu bitten und ihn dann selbst zu begutachten.
Der beste Ort, um die Morphologie der Zellen des peripheren Blutes zu analysieren, sind die dünnen Stellen des Ausstriches. Hier liegen die Erythrozyten in einer Schicht, Seite an Seite, berühren sich ohne sich zu überlappen. Die persönliche Annäherungsweise des Autors der amerikanischen Originalausgabe besteht darin, zuerst die kleinsten zellulären Elemente, nämlich die Thrombozyten, zu betrachten, um sich dann den nächstgrößeren Zellen, den Erythrozyten, und schließlich den Leukozyten zu widmen.
Unter Verwendung eines Ölimmersionsobjektivs, das die Zellen 100-fach vergrößert, zählt man die Thrombozyten in 5–6 Gesichtsfeldern. Es wird dann der Mittelwert pro Gesichtsfeld berechnet und mit 20.000 multipliziert, um einen groben Schätzwert der Thrombozytenzahl pro Mikroliter zu erhalten. Die Thrombozyten haben gewöhnlich einen Durchmesser von 1–2 µm und besitzen ein blaues granuläres Erscheinungsbild. Das reguläre Verhältnis zwischen Thrombozyten und Erythrozyten beträgt etwa 1 zu 20. Sicherlich ist die automatische Zählung exakter, trotzdem sollten grobe Abweichungen zwischen den manuellen und automatisierten Zählungen weiter abgeklärt werden. Große Thrombozyten (Riesenthrombozyten) können ein Zeichen eines schnellen Thrombozytenumsatzes sein, da junge Thrombozyten größer als die alten sind; alternativ können bestimmte erbliche Syndrome mit der Produktion großer Thrombozyten einhergehen. Ein im Ausstrich sichtbares Verklumpen von Thrombozyten kann mit niedrigen Werten einer automatisierten Zählung verbunden sein. In ähnlicher Weise kann eine Fragmentierung von Leukozyten die Ursache von falsch erhöhten automatisiert erhaltenen Thrombozytenzahlen sein.
Als Nächstes untersucht man die Erythrozyten. Wegen ihrer bikonkaven Form erscheinen diese mit zentraler Aufhellung. An einer zur mikroskopischen Beurteilung geeigneten Stelle des Präparates sieht man bei 100-facher Vergrößerung ca. 200 Erythrozyten pro Gesichtsfeld. Man kann dabei ihre Größe durch den Vergleich eines Erythrozyten mit dem Zellkern eines kleinen Lymphozyten abschätzen. Beide haben einen Durchmesser von ungefähr 8 μm. Erythrozyten, die kleiner als der Zellkern eines kleinen Lymphozyten sind, können mikrozytär sein; diejenigen, welche größer als der Zellkern eines kleinen Lymphozyten sind, können makrozytär sein. Außerdem sind makrozytäre Zellen meistens eher oval als rund, weswegen sie auch als Makroovalozyten bezeichnet werden. Der automatisiert erhaltene Wert des mittleren korpuskulären Volumens (MCV) kann für eine Klassifizierung hilfreich sein. Dabei muss jedoch berücksichtigt werden, dass manche Patienten sowohl einen Eisen- als auch einen Vitamin-B12-Mangel aufweisen können, der ein MCV im Normbereich, aber eine große Variationsbreite des Erythrozytendurchmessers verursachen kann. Im Falle einer deutlichen Variation in der Größe der Erythrozyten spricht man vom Vorliegen einer Anisozytose. Wenn die Erythrozyten stark in ihrer Form variieren, spricht man vom Vorliegen einer Poikilozytose. Der elektronische Zellzähler erlaubt eine unabhängige Beurteilung der Variabilität der Erythrozytengröße. Er misst den Bereich des erythrozytären Volumens und gibt ihn als „Erythrozytenverteilungsbreite“ (red cell distribution width, RDW) an. Dieser Wert wird aus dem MCV berechnet, sodass nicht der Zelldurchmesser, sondern das Zellvolumen gemessen wird. Der Begriff ist von der Kurve abgeleitet, welche die Häufigkeit der Zellen nach deren Volumen wiedergibt, oder deren Größenverteilung. Die Breite der Erythrozytenverteilungskurve legt die RDW fest. Die RDW wird wie folgt berechnet: RDW = (Standardabweichung des MCV ÷ MCV) × 100 %. Bei einer Anisozytose nimmt die RDW von normalerweise 11–14 % auf 15–18 % zu. Die RDW ist in mindestens zwei klinischen Situationen hilfreich. Bei Patienten mit mikrozytärer Anämie muss meistens differenzialdiagnostisch zwischen Eisenmangel und Thalassämie unterschieden werden. Bei der Thalassämie haben die kleinen Erythrozyten meist eine normale, niedrige RDW. Beim Eisenmangel bestehen starke Größenunterschiede und eine hohe RDW. Außerdem kann eine hohe RDW auf eine dimorphe Anämie hinweisen, bei der durch eine chronische atrophische Gastritis mit Vitamin-B12-Malabsorption eine makrozytäre Anämie vorliegt sowie durch Blutverlust eine Eisenmangelanämie. Auch in diesen Fällen ist die RDW groß. Eine erhöhte RDW ist in populationsbasierten Studien ein Risikofaktor der allgemeinen Mortalität.
Nachdem die Größe der Erythrozyten ermittelt wurde, wird der Hämoglobingehalt der Zellen überprüft. Sie sind entweder normalgefärbt (normochrom) oder blass (hypochrom). Sie sind nie „hyperchrom“. Wenn mehr als die normale Menge von Hämoglobin produziert wird, werden die Zellen größer – sie werden aber nicht dunkler. Zusätzlich zum Hämoglobingehalt werden die Erythrozyten auf Einschlüsse überprüft. Erythrozyteneinschlüsse sind die Folgenden:
Basophile Tüpfelung – diffuse feine oder grobe blaue Punkte im Erythrozyten, die gewöhnlich RNA-Residuen verkörpern – häufig bei einer Bleivergiftung zu erkennen.
Howell-Jolly Körperchen – dichte blaue zirkuläre Einschlüsse, die Kernresten entsprechen. Ihr Vorhandensein impliziert eine defekte Milzfunktion.
Zellkerne – die Erythrozyten können frühzeitig das Knochenmark verlassen oder aus ihm herausgedrängt werden, bevor es zu einer Kernausschleusung kommt – spricht häufig für einen Prozess der Myelophthise oder für eine überschießende Knochenmarkreaktion auf eine Anämie, meist eine hämolytische.
Parasiten – bei den die Erythrozyten befallenden Parasitosen sind die Malaria und die Babesiosen zu benennen (Kap. 250e).
Polychromatophilie – das Erythrozytenzytoplasma weist eine bläuliche Farbe auf, die auf das Vorhandensein von Ribosomen hinweist, welche noch aktiv Hämoglobin in einem jungen Erythrozyten produzieren.
Um präzipitiertes Hämoglobin, sog. Heinz-Körperchen, darzustellen, sind vitale Färbungen notwendig.
Die Erythrozyten können eine Vielzahl unterschiedlicher Formen einnehmen. Sämtliche abnorm konfigurierte Erythrozyten sind Poikilozyten. Kleine Erythrozyten ohne die zentrale Abblassung sind Sphärozyten; diese können bei der hereditären Sphärozytose, hämolytischen Anämien anderer Ursachen und bei der Clostridiensepsis beobachtet werden. Dakryozyten sind tränentropfenartig geformte Zellen, die bei hämolytischen Anämien, schwerem Eisenmangel, Thalassämien, Myelofibrose und bei den myelodysplastischen Syndromen gefunden werden können. Schistozyten sind schutzhelmartig oder napoleonhütchenartig geformte Zellen, die eine mikroangiopathische hämolytische Anämie widerspiegeln können, oder bei einer Fragmentierung durch eine künstliche Herzklappe auftreten können. Echinozyten/Stechapfel-Erythrozyten sind gespickte Erythrozyten mit gleichmäßig angeordneten Fortsätzen. Sie können Artefakten, bedingt durch eine abnorme Trocknung des Blutausstriches oder durch Veränderungen des aufbewahrten Blutes entsprechen. Sie können aber auch bei Nierenversagen und bei Mangelernährung gesehen werden und sind oft reversibel. Akanthozyten sind gespickte Erythrozyten mit unregelmäßig angeordneten Fortsätzen. Dieser Prozess ist eher irreversibel und spiegelt eine zugrunde liegende Nierenerkrankung, eine Abetalipoproteinämie oder eine Splenektomie wider. Elliptozyten sind ellipsenartig geformte Erythrozyten, die auf einen vererbten Defekt der Erythrozytenmembran hinweisen können, werden aber auch beim Eisenmangel, myelodysplastischen Syndromen, bei der megaloblastären Anämie und den Thalassämien beobachtet. Stomatozyten sind Erythrozyten, bei welchen die zentrale Abblassung die Form eines Spaltes anstelle der gewöhnlichen Kreisform einnimmt. Die Stomatozyten können auf einen vererbten Zellmembrandefekt hinweisen, werden aber auch bei Alkoholismus beobachtet. Targetzellen/Zielscheiben-Erythrozyten besitzen ein Areal von zentraler Ablassung, das ein dichtes Zentrum enthält. Diese Zellen treten klassischerweise bei der Thalassämie auf, können aber auch beim Eisenmangel, bei einer cholestatischen Lebererkrankung und manchen Hämoglobinopathien auftreten. Targetzellen werden auch artifiziell durch eine inkorrekte Ausstrichherstellung erzeugt.
Bevor man sich den Leukozyten widmet, sollte ein letztes Merkmal von Erythrozyten begutachtet werden, nämlich ihre Verteilung im Blutausstrich. Bei den meisten Individuen liegen die Erythrozyten Seite an Seite in einer einzelnen Schicht. Manche Patienten zeigen eine Erythrozytenverklumpung (genannt Agglutination), bei welcher die Erythrozyten sich übereinander stapeln. Dies wird bei bestimmten Paraproteinämien und autoimmun-hämolytischen Anämien beobachtet. Eine andere abnorme Verteilung ist die Anordnung von Erythrozyten, die in einzelnen Zellreihen aufeinander liegen wie Münzstapel (Geldrollenphänomen). Dies wird als Rouleaux-Formation bezeichnet und tritt bei abnormen Serumproteinspiegeln auf.
Schließlich untersucht man die Leukozyten. Gewöhnlich treten drei Typen von Granulozyten mit absteigender Häufigkeit auf: die Neutrophilen, die Eosinophilen und die Basophilen. Die Neutrophilen entsprechen im Allgemeinen den häufigsten Leukozyten. Sie sind rund, 10–14 μm im Durchmesser und enthalten einen gelappten Zellkern mit 2–5 Segmenten, die mit dünnen Chromatinfäden untereinander verbunden werden. Stabkernige sind unreife Neutrophile, die ihre Kernkondensierung noch nicht abgeschlossen haben und einen U-förmigen Zellkern besitzen. Stabkernige spiegeln eine Linksverschiebung der Neutrophilenausreifung wider, die als Ausdruck einer gesteigerten Proliferation der Granulopoese zu werten ist. Neutrophile können Aufschluss über eine Reihe von Vorgängen geben. Vakuolisierte Neutrophile können ein Zeichen für eine bakterielle Sepsis sein. Das Vorkommen von 1–2 μm blauen zytoplasmatischen Einschlüssen, sogenannten Döhle-Körperchen, kann auf Infektionen, Verbrennungen oder andere entzündliche Vorgänge hinweisen. Wenn die Neutrophilengranula größer als die Norm sind und eine dunklere Blaufärbung aufweisen, spricht man vom Vorhandensein „toxischer Granulationen“; diese können auf eine systemische Entzündung hindeuten. Das Auftreten von Neutrophilen mit mehr als fünf Kernsegmenten sollte an eine megaloblastäre Anämie denken lassen. Große, unregelmäßig geformte Granula können Folge des vererbten Chédiak-Higashi-Syndroms sein.
Die Eosinophilen sind geringfügig größer als die Neutrophilen, besitzen zwei Kernsegmente und enthalten große, rote Granula. Die Erkrankungen der Eosinophilen manifestieren sich hauptsächlich in Form einer gesteigerten Anzahl und weniger in einer morphologischen oder qualitativen Veränderung. Sie stellen normalerweise weniger als ein Dreißigstel der Anzahl von Neutrophilen dar. Die Basophilen sind im Blut noch seltener als die Eosinophilen vorhanden. Sie besitzen große, dunkelblaue Granula und können als Teil der chronischen myeloischen Leukämie vermehrt auftreten.
Die Lymphozyten können in unterschiedlichen morphologischen Formen auftreten. Bei gesunden Individuen finden sich am häufigsten kleine Lymphozyten mit einem kleinen Zellkern und schmalem Zytoplasmasaum. Bei Virusinfekten können zahlreiche größere Lymphozyten gefunden werden, die ungefähr die Größe der Neutrophilen haben. Sie weisen einen breiten Zytoplasmasaum und weniger kondensiertes Kernchromatin auf. Diese werden als reaktive Lymphozyten bezeichnet. Etwa 1 % der Lymphozyten, so genannte großgranuläre Lymphozyten, sind größer und enthalten blaue Granula in einem hellblauen Zytoplasma. Bei der chronischen lymphatischen Leukämie sind die kleinen Lymphozyten zahlenmäßig erhöht. Viele von ihnen rupturieren während der Ausstrichprozedur, sodass nur Schlieren von Kernmaterial ohne umgebendes Zytoplasma hinterlassen werden. Sie werden Gumprecht-Zellschatten oder Kernschatten genannt und sind in Abwesenheit einer chronischen lymphatischen Leukämie selten.
Die Monozyten sind die größten der Leukozyten im peripheren Blut. Ihr Durchmesser variiert von 15–22 µm. Der Zellkern kann eine Vielzahl von Formen annehmen, gewöhnlich erscheint er gefaltet; das Zytoplasma ist grau.
Im Blut können abnorme Zellen auftreten, die meistens ausgeschwemmten Zellen hämatologischer Neoplasien des Knochenmarks, einschließlich lymphatischen, myeloischen und gelegentlich erythrozytären Zellen, entsprechen. Noch seltener findet man zirkulierende Zellen solider Tumoren im Blutausstrich. Dabei können selten maligne Epithelzellen identifiziert werden. Die Chance, solche abnormen Zellen zu sehen, nimmt bei der Untersuchung von Ausstrichen aus den sog. Buffy Coats zu. Dies ist eine Zellschicht, die oberhalb der sedimentierenden Erythrozyten beobachtet wird, wenn das Blut für eine Stunde in einem Reagenzglas gelassen wird. Die Ausstriche, die aus Lanzettstichen der Fingerkuppe angefertigt werden, können einzelne Endothelzellen beinhalten.
Abbildung 81e-15Stomatozytose. Die Erythrozyten sind charakterisiert durch eine breite längliche oder mundförmige Aufhellung. Dies ist häufig als ein Artefakt in ausgetrockneten Blutausstrichen identifizierbar. Sie werden auch bei hämolytischer Anämie oder Zuständen einer Über- oder Unterwässerung der Erythrozyten beobachtet.
Abbildung 81e-16Akanthozytose. Erythrozyten mit spitzen Ausläufern. Es gibt zwei Typen: Akanthozyten sind zusammengezogene Zellen mit irregulär gestalteten Membranausläufern, die in Länge und Breite variieren; Echinozyten bzw. Stechapfel-Erythrozyten haben kleine einheitliche und ähnlich verteilte Membranausläufer. Akanthozyten sind bei schweren Lebererkrankungen nachweisbar, bei Patienten mit Abetalipoproteinämie und bei den wenigen Patienten mit McLeod-Blutgruppe. Echinozyten kommen bei schwerer Urämie, Defekten glykolytischer Enzyme der Erythrozyten und mikroangiopathischer hämolytischer Anämie vor.
Abbildung 81e-17Howell-Jolly-Körperchen. Howell-Jolly-Körperchen sind sehr kleine Kernreste in Erythrozyten, die normalerweise in der Milz entfernt werden. Sie erscheinen im Blut nach Entfernung der Milz (Defekt in der Clearance-Funktion) und bei Erkrankungen der Ausreifung bzw. einer Dysplasie (überschüssige Produktion).
Abbildung 81e-18Tränentropfenartige Zellen und kernhaltige Erythrozyten als charakteristische Merkmale der Myelofibrose. Ein tränentropfenartiger (linker Bildausschnitt) und ein kernhaltiger (rechter Bildausschnitt) Erythrozyt werden typischerweise bei der Myelofibrose und extramedullären Blutbildung gesehen.
Abbildung 81e-29Döhle-Körper. Neutrophiler Stabkerniger mit Döhle-Körper. Der Neutrophile mit dem bohnenförmigen Zellkern in der Mitte des Feldes ist ein Stabkerniger. Döhle-Körper sind diskrete, blau gefärbte, nicht granuläre Bezirke in der Peripherie des Zytoplasmas von Granulozyten und treten bei Infektionen oder anderen toxischen Zuständen auf. Sie entsprechen Aggregaten des rauen endoplasmatischen Retikulums.
Abbildung 81e-31Normales Knochenmark. H&E-Färbung eines normalen erwachsenen Knochenmarkes. Man erkennt eine Mischung aus Fettzellen (helle Areale) und hämatopoetischen Zellen. Der prozentuale Anteil der hämatopoetischen Zellen wird als Knochenmarkzellularität bezeichnet. Bei Erwachsenen liegt die Zellularität normalerweise bei 35–50 %. Die Zellularität kann aber im Bedarfsfall steigen. Mit dem Alter nehmen die Zellularität ab und der Fettzellgehalt zu. Patienten über 70 haben normalerweise eine Knochenmarkzellularität von 20–30 %.
Abbildung 81e-35Hyperplasie der Erythropoese im Knochenmark. Das Knochenmarksaspirat zeigt ein Verhältnis der Granulopoese zur Erythropoese, das bei 1 : 1–2 liegt. Dieses Verhältnis tritt typischerweise bei Patienten mit hämolytischer Anämie auf oder bei Patienten während der Erholungsphase nach Blutverlust.
Abbildung 81e-37Megaloblastäre Erythropoese. Starke Vergrößerung von megaloblastären Vorläuferzellen der Eythropoese von einem Patienten mit makrozytärer Anämie. Die Ausreifung ist verzögert mit späten Normoblasten, die einen unreifen Zellkern mit gepunkteter oder getigerter Chromatinstruktur und normal ausgereiftem Zytoplasma aufweisen.
Abbildung 81e-49Follikuläres Lymphom in einem Lymphknoten. Die normale Lymphknotenarchitektur ist aufgehoben, bedingt durch noduläre Tumorzellansammlungen. Die Größe der Knoten ist variabel. Diese enthalten meistens Lymphozyten mit kleinen, gekerbten Kernen sowie eine variable Anzahl größerer Zellen mit vesikulärem Chromatin und prominenten Nukleolen.
Abbildung 81e-53Klassisches Hodgkin-Lymphom. Eine Reed-Sternberg-Zelle in der Mitte des Feldes. Es handelt sich um eine große Zelle mit spiegelbildlich angeordneten Kernlappen und prominenten Nukleolen, die einen Eulenaugenaspekt verleihen. Die meisten Zellen im polymorphen Hintergrundinfiltrat sind normale Lymphozyten, Neutrophile und Eosinophile.
Danksagung
Die Abbildungen in diesem e-Kapitel wurden entnommen aus: Williams Hematology, 7th edition, M. Lichtman et al. (eds), New York, McGrawHill, 2005; Hematology in General Practice, 4th edition, RS Hilman, KA Ault, New York, McGraw-Hill, 2005.
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