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375e Primäre Immundefekte, assoziiert mit anderen oder Folge anderer Erkrankungen
Bei immer mehr Krankheiten wird ein primärer Immundefekt (PID) als Teil eines komplexeren Krankheitsbildes beschrieben. Wird als erstes Symptom ein primärer Immundefekt festgestellt, muss nach anderen Erkrankungen gesucht werden, ohne dass dabei die potenziell verheerenden Folgen eines primären Immundefektes vergessen werden, die durch andere Symptome verdeckt werden können.
Nachfolgend sind kurz einige der Syndrome beschrieben, bei denen ein primärer Immundefekt anhand des betroffenen Zweiges des Immunsystems klassifiziert wird.
Für die deutsche Ausgabe Thomas Kamradt
Bei immer mehr Krankheiten wird ein primärer Immundefekt (PID) als Teil eines komplexeren Krankheitsbildes beschrieben. Wird als erstes Symptom ein primärer Immundefekt festgestellt, muss nach anderen Erkrankungen gesucht werden, ohne dass dabei die potenziell verheerenden Folgen eines primären Immundefektes vergessen werden, die durch andere Symptome verdeckt werden können. Nachfolgend sind kurz einige der Syndrome beschrieben, bei denen ein primärer Immundefekt anhand des betroffenen Zweiges des Immunsystems klassifiziert wird.
Primäre Immundefekte des angeborenen Immunsystems
Mehrere Syndrome der schweren kongenitalen Neutropenie (SCN) können mit Fehlbildungen einhergehen. Die vor kurzem beschriebene SCN durch Glukose-6-Phosphatase-Mangel (G6PC3) kann mit Fehlbildungen von Herz und Urogenitaltrakt einhergehen. Bei der verwandten Glykogenose Ib liegen eine SCN sowie eine Hypoglykämie und eine Hepatosplenomegalie vor. Einige HAX-1-Genmutationen führen zu neurokognitiven Einschränkungen sowie zur SCN. Beim Barth-Syndrom besteht neben der SCN eine Kardiomyopathie. Beim autosomal rezessiven Shwachman-Diamond-Syndrom (durch eine Mutation des SBDS-Gens) kann der Defekt der Granulopoese auf die anderen hämatopoetischen Linien übergreifen. Leitsymptome dieser Krankheit sind Kleinwuchs, eine metaphysäre Dysplasie und eine exokrine Pankreasinsuffizienz.
Bei der syndromatischen Asplenie bestehen ein erhöhtes Infektionsrisiko, Herzfehlbildungen und ein Situs inversus.
Zum Leukozytenadhäsionsdefekt (LAD) Typ II gehören Wachstumsretardierung und eine gestörte kognitive Entwicklung.
Einige Patienten mit X-chromosomaler chronischer granulomatöser Erkrankung weisen ein Deletionssyndrom des Nachbargens auf, das mit einem McLeod-Phänotyp einhergeht und durch eine Anämie, eine Akanthozytose und ein stark erhöhtes Risiko für Immunreaktionen gegen Spendererythrozyten gekennzeichnet ist, da die Erythrozyten des Patienten kein Kell-Antigen exprimieren. Der McLeod-Phänotyp kann auch zu einer neurologischen Erkrankung führen.
Der X-chromosomale Mangel von NF-κB Essential Modulator (NEMO) führt nicht nur zu unterschiedlichen Mangelzuständen der angeborenen und erworbenen Immunität, sondern auch zu einer leichten Osteoporose, einem Lymphödem sowie häufiger zu einer anhydrotischen ektodermalen Dysplasie, einer dysmorphen Fazies und anormalen konischen Zähnen. Letztere sind oft diagnostisch hilfreich.
Primäre Immundefekte des erworbenen Immunsystems
Primäre T-Zell-Immundefekte. Die retikuläre Dysgenesie, ein seltener schwerer kombinierter Immundefekt (SCID) mit T-Lymphopenie und Agranulozytose kann zu einer sensorineuralen Taubheit führen. Der Coronin-A-Mangel ist eine weitere Variante des SCID, die mit Verhaltensstörungen einhergeht, da das Coronin-A-Gen in einem Genombereich liegt, von dem bekannt ist, dass er bei einigen Patienten mit dieser Krankheit deletiert ist. Fehlen Enzyme des Purinmetabolismus (Adenosindeaminase und Purinenukleosidphosphorylase) kommt es bei vielen Patienten nicht nur zu einer ausgeprägten T-Zell-Lymphozytopenie sondern auch zu neurologischen Einschränkungen, wie einer Dysautonomie und unterschiedlich starken kognitiven Entwicklungsstörungen. Diese neurologische Symptomatik kann auch nach einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSCT) fortbestehen. Oft findet sich bei Adenosindeaminase(ADA)-Mangel eine diagnostisch hilfreiche leichte Chondrodysplasie.
Primäre Thymusdefekte. Das DiGeorge-Syndrom ist eine komplexe Embryopathie durch die hemizygote interstitielle Deletion von Chromosom 22 mit multiplen Entwicklungsstörungen, wie konotrunkale Defekte, Hypoparathyreoidismus und ein Dysmorphiesyndrom. Obwohl ausgeprägte T-Zell-Immundefekte beim DiGeorge-Syndrom selten sind (~1 % der Fälle), kann ein Übersehen dieses Symptoms zum Tode führen. Auch einige Formen des verwandten CHARGE-Syndroms (Mutation des CHD7-Gens) können zu einem ausgeprägten T-Zell-Immundefekt führen.
Primäre T-Zell-Immundefekte bei Störungen des Kalziumeinstroms. Vor kurzem wurde festgestellt, dass die seltenen primären T-Zell-Immundefekte durch einen Defekt des speichergesteuerten Einstroms von Kalziumionen in T- und B-Lymphozyten nach Antigenstimulation entstehen. Diese Defekte (durch ORA-1- und STIM-1-Mangel) führen auch zu einer anhydrotischen ektodermalen Dysplasie, Zahnfehlbildungen und vor allem einer nicht progressiven Muskelerkrankung mit rascher Ermüdbarkeit.
DNS-Reparaturdefekte. Mehrere genetische Defekte haben Störungen der DNS-Reparatur zur Folge. Viele führen zu kombinierten primären T- und B-Zell-Immundefekten mit unterschiedlich ausgeprägtem syndromalen Charakter. Am häufigsten ist die Ataxia teleangiectatica, eine autosomal rezessive Erkrankung mit einer Inzidenz von 1 auf 40.000 Lebendgeburten. Die Ataxia teleangiectatica führt zu einem B-Zell-Immundefekt (niedriges IgA, IgG2-Mangel und geringe Antikörperproduktion), bei dem oft eine Immunglobulinersatztherapie erforderlich ist.
Die Ataxia teleangiectatica geht mit einem progressiven T-Zell-Immundefekt einher. Wie der Name schon sagt, sind die Leitsymptome Teleangiektasien und eine zerebelläre Ataxie.
Da diese Symptome oft erst in einem Alter von 3–4 Jahren offensichtlich werden, sollte bei allen Kleinkindern mit IgA-Mangel und problematischen Infektionen eine Ataxia teleangiectatica ausgeschlossen werden. Die Diagnose erfolgt durch den zytogenetischen Nachweis exzessiver chromosomaler Rearrangements in den Lymphozyten (vor allem der Chromosomen 7 und 14). Ursache der Ataxia teleangiectatica ist eine Mutation des für das ATM-Protein kodierenden Gens, einer Kinase, die durch das Auslösen verschiedener Signalwege eine zentrale Rolle beim Erkennen von DNS-Läsionen und bei der Organisation der DNS-Reparatur spielt (oder beim Zelltod, wenn zu viele Läsionen vorhanden sind). Insgesamt handelt es sich bei der Ataxia teleangiectatica um eine progressive Erkrankung mit einem sehr hohen Risiko für Lymphome, Leukämien und (beim Erwachsenen) Karzinomen. Eine Variante der Ataxia teleangiectatica (AT-ähnliche Erkrankung) wird durch die Mutation des MRE11-Gens verursacht.
Das Nijmegen-Breakage-Syndrom (NBS) ist eine seltenere Erkrankung, die ebenfalls durch eine chromosomale Instabilität entsteht (und dieselben zytogenetischen Veränderungen aufweist wie die Ataxia teleangiectatica). Sie geht mit einem schweren kombinierten T- und B-Zell-Immundefekt mit autosomal rezessivem Erbgang einher. Patienten mit Nijmegen-Breakage-Syndrom weisen eine Mikrozephalie und ein vogelähnliches Gesicht auf, aber weder eine Ataxie noch Teleangiektasien. Außerdem besteht ein sehr hohes Malignomrisiko. Das Nijmegen-Breakage-Syndrom beruht auf einem Mangel von Nibrin (NBS1, einem mit MRE11- und Rad50-assoziierten Protein, das an der Suche nach DNS-Läsionen beteiligt ist) durch hypomorphe Mutationen.
Schwere Formen der Dyskeratosis congenita (auch bekannt als Hoyeraal-Hreidersson-Syndrom) gehen mit einem progressiven Immundefekt einher, zu dem auch das Fehlen von B-Zellen und natürlichen Killerzellen gehören kann, mit einem progressiven Knochenmarkversagen, einer Mikrozephalie, einer Wachstumsretardierung in utero und Darmerkrankungen. Die Erkrankung wird X-chromosomal sowie seltener auch autosomal rezessiv vererbt. Sie entsteht durch die Mutation der Gene, die für Telomere-maintenance-Proteine kodieren, wie Dyskerin (DKC1).
Das Bloom-Syndrom (Helikasemangel) findet sich ein typisches Dysmorphiesyndrom mit Wachstumsretardierung, Hautläsionen und einem leichten Immundefekt, der auch bei manchen Patienten mit Fanconi-Anämie auftritt.
Seltene Formen kombinierter T- und B-Zell-Immundefekte mit autosomal rezessivem Erbgang gehen mit komplexeren Syndromen einher, mit Mikrozephalie, Wachstumsstopp und unterschiedlich starken Fehlbildungen. Diese Krankheiten entstehen durch Mutationen der Gene, die für die DNS-Ligase 4 und Cernunnos (XLF) kodieren, die jeweils am nicht homologen zusammenfügenden DNS-Reparaturweg beteiligt sind.
Das Vici-Syndrom manifestiert sich mit einer Agenesie des Corpus callosum, Katarakten, einer Kardiomyopathie, Hyperpigmentierungen und einem kombinierten Immundefekt. Es entsteht durch die biallelische Mutation des EPG5-Gens, die zu einer Störung der Autophagie führt.
Auch das ICF-Syndrom (Immunschwäche, Instabilität der Zentromerregion einiger Chromosomen und faziale Anomalie) ist ein komplexes autosomal rezessives Syndrom mit unterschiedlicher Kombination eines leichten T-Zell-Immundefektes und eines schwereren B-Zell-Immundefektes mit vergröberten Gesichtszügen, einer intestinalen Erkrankung und einer leichten mentalen Retardierung. Ein zytogenetisches diagnostisches Merkmal sind multiradiale Chromosomen (meistens die Chromosomen 1, 9 und 16) durch eine gestörte DNS-Methylierung. Dieses Syndrom entsteht durch einen Mangel der DNS-Methyltransferase DNMT3B oder von ZBTB24.Wachstumshormon-Insensitivitätssyndrom (Laron-Syndrom) mit kombiniertem primärem Immundefekt. Mutationen des STAT5b-Gens, das für einen Transkriptionsfaktor-abhängigen Signalweg downstream des Wachstumshormonrezeptors und des Interleukin-2(IL-2)-Rezeptors kodiert, führen durch einen partiellen, funktionellen T-Zell-Immundefekt zu einer erhöhten Infektanfälligkeit mit Autoimmunsymptomen. Letztere sind vermutlich Folge der gestörten Generation/Aktivierung von regulatorischen T-Zellen.
Hyper-IgE-Syndrom (autosomal dominante Form). Das Hyper-IgE-Syndrom ist eine komplexe Erkrankung mit Hautinfektionen und -entzündungen und einer erhöhten Empfänglichkeit für bakterielle und fungale Infektionen von Haut und Lunge, oft mit Pneumatozelen, die mit typischen syndromalen Zeichen einhergeht, wie einer Gesichtsdysmorphie, dem ausbleibenden Verlust der Milchzähne, Überstreckbarkeit der Gelenke und Osteoporose. Ebenfalls typisch sind erhöhte IgE-Spiegel. Die vor kurzem beschriebenen Defekte der TH17-Effektorreaktion beruhen zum Teil auf der Vulnerabilität gegenüber bestimmten Infektionen. Ursache der Erkrankung ist eine heterozygote (dominante) Mutation des für den Transkriptionsfaktor STAT3 kodierenden Gens, der an mehreren Signalwegen downstream der Zytokin/Zytokinrezeptor-Interaktionen beteiligt ist (vor allem für IL-6 und IL-21).
Primäre Immundefekte mit Knochenerkrankung. Die autosomal rezessive Knorpel-Haar-Hypoplasie geht mit Kleinwuchs mit kurzen Extremitäten einher, einer metaphysealen Dysostose und spärlichem Haar sowie mit einem unterschiedlich starken kombinierten primären T- und B-Zell-Immundefekt, der von einem Quasi-SCID bis zum Fehlen eines klinisch signifikanten Immundefekts reichen kann. Die Erkrankung kann für eine Erythroblastopenie, Autoimmunreaktionen und Tumoren prädisponieren. Sie entsteht durch Mutationen des RMRP-Gens für eine nicht kodierende Ribosomen-assoziierte RNS.
Die Schimke-immunoossäre Dysplasie ist eine seltene autosomal rezessive Erkrankung mit schwerem T- und B-Zell-Immundefekt mit spondyloepiphysealer Dysplasie, Wachstumsretardierung sowie Nieren- und Gefäßerkrankungen. Sie entsteht durch Mutationen des SMARCAL1-Gens. Vermutlich ist das Genprodukt an der DNS-Reparatur beteiligt.Die venookklusive Erkrankung mit Immundefekt (VODI-Syndrom) ist eine seltene autosomal rezessive Erkrankung, die überwiegend bei Menschen libanesischer Abstammung auftritt. Sie geht mit einer schweren hepatischen venookklusiven Erkrankung und einem meist leichten T-Zell-Immundefekt sowie einer Panhypogammaglobulinämie einher. Sie entsteht durch den Mangel des nukleären Proteins Sp110.
Eine Hypogammaglobulinämie kann mit chromosomalen Defekten einhergehen, wie der Trisomie 18 und dem Jacobsen-Syndrom (hemizygote Deletion eines Teils des langen Arms von Chromosom 11). Der seltene biallele Mangel des Mismatch-Reparaturproteins PMS2 führt zu einem partiellen Defekt der Ig-Klassen-Switch-Rekombination mit einem sehr hohen allgemeinen Krebsrisiko, insbesondere für Kolonkarzinome und Lymphome. Der Transcobalaminmangel stört den Vitamin-B12-Transport und damit die Hämatopoese. Die Hypogammaglobulinämie lässt sich leicht durch Vitamin-B12-Gabe beheben und ist oft ein typisches Merkmal dieser seltenen Krankheit.
Primäre Immundefekte, die regulatorische Signalwege stören
Mehrere Erbkrankheiten, die zu einer hämophagozytischen Lymphohistiozytose führen (HLH) gehen auch mit diagnostisch und prognostisch wichtigen Merkmalen einher. Drei dieser Krankheiten – das Griscelli-Syndrom, das Chédiak-Higashi-Syndrom und das Hermansky-Pudlak-Syndrom Typ II – sind durch einen diagnostisch wegweisenden partiellen Albinismus mit silbrigem Haar gekennzeichnet. Das Hermansky-Pudlak-Syndrom Typ II kann bei gestörter Thrombozytenaggregation auch mit einer erhöhten Blutungsneigung einhergehen. Beim Chédiak-Higashi-Syndrom findet sich eine frühzeitig einsetzende progressive neurologische Erkrankung mit gestörter kognitiver Entwicklung sowie motorischen und sensiblen Ausfällen, die zu einer generalisierten Enzephalopathie kulminieren kann. Diese Enzephalopathie lässt sich durch eine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation weder verhindern noch aufhalten, auch dann nicht wenn die hämophagozytische Lymphohistiozytose behoben wird.
Primäre Immundefekte im Rahmen anderer Erkrankungen
In Asien wurde beobachtet, dass die Prädisposition für Infektionen, insbesondere schwere disseminierte opportunistische Infektionen z. B. mit opportunistischen Mykobakterien, mit Antikörpern gegen Interferon γ assoziiert sein kann.
Mehrere Erkrankungen können indirekt einen primären Immundefekt auslösen. Beispiele sind die Hypogammaglobulinämie durch den Hyperkatabolismus beim Curshmann-Steinert-Batten-Syndrom, die intestinale Lymphangiektasie mit dem Verlust von Immunglobulinen und naiven T-Zellen und einem signifikanten Infektionsrisiko für den Patienten sowie der IgG-Verlust mit dem Urin bei schwerer Nephritis.
Auch zahlreiche Medikamente können bei (vermutlich prädisponierten) Erwachsenen zu einer überwiegenden IgA-Hypogammaglobulinämie führen. dazu gehören Antimalariamittel, Captopril, Penicillamin, Phenytoin und Sulfasalazin.
Außerdem sollten (1) Krankheiten, die zwar keine primären Immundefekte auslösen, aber zu rezidivierenden Infektionen führen, und (2) genetische Defekte des Immunsystems, die zu anderen klinischen Symptomen führen, berücksichtigt werden. Ein sehr gutes Beispiel für die erste Gruppe ist die Mukoviszidose, bei der die Patienten trotz eines normal funktionierenden Immunsystems protrahierte bakterielle Atemwegsinfektionen entwickeln, vor allem eine Kolonisation mit Pseudomonas aeruginosa. Dieses Bakterium kann die angeborene Immunabwehr außer Gefecht setzen und zu einer dauerhaften Entzündung führen, welche die Infektion erleichtert. Ein Beispiel für die zweite Gruppe ist die primäre Alveolarproteinose mit einem Defekt der Surfactant-Clearance durch die Alveolarmakrophagen. Sie entsteht durch eine Mutation des für den Granulocyte-Macrophage Colony-stimulating Factor Receptor α kodierenden Gens.
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